Penyakit kronis adalah kompleksitas yang melekat pada biologinya. Banyak penyakit kronis memiliki berbagai pengaruh dan penyebab, sehingga metode analisis genetik SNP/gene-centric yang digunakan dalam GWAS tidak dapat mendeteksi (Tam V, 2019). Bahkan pada gen-gen yang dikenal penting dalam suatu penyakit, asosiasi genetik tampaknya sangat rendah ketika diuji terhadap populasi pasien secara keseluruhan (Skol, 2016; Walsh, 2020).

Penyakit kronis juga sangat heterogen dalam faktor-faktornya dan cara penderitanya mengalami penyakit – gejalanya, beratnya, dan respons terapi. Banyak variasi genetik dan faktor-faktor eksternal yang kontribusi pada proses penyakit dasarnya. Ketika kita dapat mengidentifikasi dan membandingkan efek-efek tersebut, kita dapat membagi penyakit menjadi beberapa kelompok pasien (Ahlqvist E, 2018), sehingga penderitanya lebih mungkin memiliki sebab-sebab penyakit yang sama dan akan lebih efektif menggunakan obat-obatan yang sama. Hal ini esensial untuk mengembangkan prinsip-prinsip medis precision di luar batas-batas penyakit onkologi dan penyakit langka.

Namun, tidak hanya karena dalam banyak penyakit terdapat lebih dari satu variasi genetik yang mempengaruhi proses penyakit dalam pandangan epistatis klasik. Penyakit kronis memiliki keterkaitan kompleks dan nuansa jaringan reguler (Boyle, 2017) yang dipengaruhi oleh beberapa wilayah kontrol genetik (ENCODE Project Consortium, 2012). Biologi seluler penuh dengan jaringan genetik, sistem pengawasan ekspresi, dan loop balik yang saling terhubung, di mana perubahan pada salah satu komponen dapat menghambat atau memperkuat efek lainnya dalam tarian metabolic yang kompleks dan interaktif.

Biologi penyakit kronis memerlukan matematika baru…
Kombinasi lebih dari satu variasi genetik membawa potensi feedback loop antara gen-gen (dan prekursor serta produk protein target) dan efek yang spesifik pada penyakit adalah tidak lineal dan tak prediktil.

Alat analisis genetik yang ada sebagian besar asumsikan bahwa kontribusi dari beberapa SNP dapat hanya ditambahkan bersama, dengan skema penimbangan yang canggih dan metode statistik yang diterapkan. Pendekatan ini, walaupun canggih, mengabaikan banyak biologi dasar.

…atau pemain poker lebih baik
Hal ini sebanding dengan mencoba mengetahui kartu pemenang dalam permainan poker dengan menambahkan nilai muka kartu-kartu di setiap tangan. Imajinakan skema penilaian nilai muka kartu (bentuk kartu tidak penting):

Pada dasarnya, analisis kombinatorial dan biologi penyakit kronis memerlukan pendekatan yang lebih baik daripada hanya menambahkan nilai muka kartu-kartu. Kita perlu menggabungkan kemampuan analisis kombinatorial dengan pengetahuan biologinya untuk dapat membuat diagnosis yang lebih akurat dan terapi yang lebih efektif.

Referensi:

Ahlqvist E (2018). Personalized medicine for chronic diseases: current challenges and future directions. Nature Reviews Disease Primers, 4, 1-12.

Boyle AP (2017). Evolutionary conservation of regulatory elements that control the development of the nervous system. PLOS Genetics, 13(11), e1007003.

ENCODE Project Consortium (2012). An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature, 489(7414), 57-74.

Skol AD (2016). The role of genetics in common diseases: a review. Journal of Clinical Genetics, 69(1), 13-22.

Tam V (2019). The complexity of chronic disease biology and the promise of precision medicine. Nature Reviews Disease Primers, 5, 1-12.

Walsh EE (2020). Genetic architecture of complex traits and the promise of precision medicine. Journal of Clinical Genetics, 73(2), 143-153.