Pada awalnya, Mads Mikkelsen tidak pernah melihat film James Bond sebelum mendapatkan skrip untuk "Casino Royale". Ia bahkan mengaku bahwa ia meninggalkan skrip itu di atas pesawat karena terlalu bosan. Namun, keberuntungan membantu, dan akhirnya ia mendapat peran sebagai Le Chiffre, antagonis film tersebut.

Mikkelsen berkata bahwa dia dan Daniel Craig segera menjadi teman saat berada di set film. Mereka bahkan mencoba membuat film yang lebih gelap dan liar. "Ada scene di mana saya membelalak telinga Daniel dengan tali," kata Mikkelsen. "Kita memiliki banyak ide, dan direktur hanya melihat kita: 'Guys, come back. It's a Bond movie.'"

Mengenai adegan torture yang tidak lazim, Mikkelsen mengungkapkan bahwa mereka bahkan berpikir untuk membuat Bond terluka parah. "Kita diskusi bagaimana cara menghadapi adegan tersebut," kata Mikkelsen dalam wawancara dengan Vulture tahun 2021. "Kita hanya pergi lebih jauh dengan sesuatu yang sangat brutal dan gila. Salah satu ide kita adalah saya memotong Daniel di suatu tempat, dan dia harus menderita karena itu selama beberapa waktu. Pada titik tertentu, direktur Martin Campbell hanya tersenyum dan berkata: 'Boys, come back to the table. This is a Bond film. We can't go there.'"

Meski mereka tidak pernah membuat adegan seperti itu, Mikkelsen tetap mendapatkan kesempatan untuk membelalak telinga Daniel Craig di film "Casino Royale". Adegan tersebut menjadi salah satu konfrontasi terbaik antara Bond dan musuhnya dalam franchise James Bond.

Mengenai perannya sebagai Le Chiffre, Mikkelsen berkata bahwa perannya sebagai antagonis James Bond membantu memulai kariernya di Hollywood. Namun, tidak semua proyek yang ia lakukan berjalan dengan baik. Ia bahkan mengalami kesedihan karena audisi untuk film "Fantastic Four" yang membuatnya merasa kehilangan keyakinan diri sebagai aktor.

Meski demikian, Mikkelsen tetap berhasil menemukan jalur kariernya di Hollywood dan telah bermain dalam beberapa proyek besar lainnya, termasuk "Fantastic Beast 3" dan "Indiana Jones 5".